PESQUISA SOBRE A FITOTERAPIA BASEADA EM EVIDÊNCIAS-PARTE 1 E 2

Fitoterapia Baseada em Evidências. Parte 1.

Acta Farm. Bonaerense 24 (2): 300-9 (2005) Recibido el 21 de septiembre de 2004 Aceptado el 20 de diciembre de 2004 Revisiones PALAVRAS-CHAVE: Fitoterapia baseada em evidências, Ginkgo, Hipérico, Kava, Valeriana. KEY WORDS: Evidence-based herbal medicine, Ginkgo, St John’s wort, Kava, Valerian. * Autor a quem a correspondência deverá ser enviada. Fitoterapia Baseada em Evidências. Parte 1. Medicamentos Fitoterápicos Elaborados com Ginkgo, Hipérico, Kava e Valeriana Rodrigo Fernandes ALEXANDRE, Fernanda Nath GARCIA & Cláudia Maria Oliveira SIMÕES* Laboratório de Farmacognosia, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina. CEP 88.040-900, Florianópolis, Santa Catarina-SC, BRASIL. 

RESUMO. O uso da fitoterapia tem aumentado consideravelmente. Muitas vezes, estudos não científicos e a experiência popular são valorizados em preferência aos ensaios clínicos, que servem como suporte para as informações sobre indicações de uso, eficácia e segurança dos medicamentos fitoterápicos. A fitoterapia baseada em evidências permite uma avaliação crítica do seu emprego, maximizando seus benefícios e minimizando seus riscos. Através dessa ferramenta, verificou-se que as evidências disponíveis, até o momento, justificam o uso do ginkgo no tratamento da claudicação intermitente, na doença de Alzheimer e na falta de memória e demência associadas com a idade. Há fortes evidências de eficácia do hipérico no tratamento da depressão leve a moderada. A kava é mais eficaz do que o placebo no tratamento sintomático da ansiedade. As evidências são fracas para a utilização da valeriana no tratamento dos distúrbios do sono. SUMMARY. “Evidence-based Herbal Medicine. Part 1. Phytopharmaceuticals elaborated with ginkgo, St John’s Wort, Kava and Valerian”. Interest in the use of herbal products has grown significantly in the Western World. Many times non-scientific studies and traditional experiences of use are given more credit than clinical assays. The former may be considered as a support to obtain informations about uses, efficacy and safety of phytopharmaceuticals. Evidence-based herbal medicine allows a critic evaluation of its use as a therapeutic alternative, maximizing its benefits and minimizing its risks. For the phytopharmaceuticals presented here, the evidence available up to this moment show that the use of ginkgo is justified in the treatment of intermittent claudication, Alzheimer’s disease, lack of memory and dementia associated with the age. There is strong evidence on the efficacy of St John’s Wort in mild to moderate depression, and that Kava is more efficient than placebo in the symptomatic treatment of anxiety. There is not such a clear evidence coming from the application of valerian in sleep ing disturbances.

PALAVRAS-CHAVE: Fitoterapia baseada em evidências, Ginkgo, Hipérico, Kava, Valeriana. KEY WORDS: Evidence-based herbal medicine, Ginkgo, St John’s wort, Kava, Valerian. * Autor a quem a correspondência deverá ser enviada.

INTRODUÇÃO A utilização de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos para a recuperação da saúde é uma prática generalizada, que foi sedimentando-se ao longo do tempo, sendo o resultado do acúmulo secular de conhecimentos empíricos sobre a ação dos vegetais por diversos grupos étnicos. O uso desses recursos é estimulado, muitas vezes, de maneira pouco criteriosa. Os conhecimentos empíricos acumulados no passado (tradição cultural) e os científicos desenvolvidos, ao longo do tempo, mostram que as plantas medicinais e os medicamentos fitoterápicos podem, também, causar efeitos adversos, toxicidade e apresentar contra-indicações

de uso. O princípio de que o benefício advindo da utilização de um produto com finalidade medicamentosa deve superar seu risco potencial deve ser aplicado também aos produtos da medicina tradicional/popular 1. O desconhecimento pelos consumidores das informações mínimas necessárias ao uso correto de plantas medicinais e de medicamentos fitoterápicos, e as dificuldades encontradas pelos profissionais da saúde para obtenção de informações de qualidade, tornam a fitoterapia um alvo fácil para a automedicação sem responsabilidade. Por isso, é importante que a utilização desses recursos terapêuticos seja também submetida à análise de risco/benefício 2. Com relação ao benefício esperado, não somente a eficácia clínica deve ser avaliada, mas também a utilidade social do remédio em seu contexto cultural. Com relação ao risco potencial, é de vital importância que haja um corpo de evidências sobre o perfil de segurança dos medicamentos fitoterápicos para a redução dos riscos à saúde do paciente. Por isso é importante a aplicação de ferramentas que permitam uma avaliação crítica e racional dos ensaios clínicos sobre eficácia e segurança desses medicamentos. A medicina baseada em evidências é uma destas ferramentas que permite a busca explícita das melhores evidências científicas disponíveis para nortear as decisões sobre os cuidados de saúde 3. Com isso desenvolve estratégias, tais como revisões sistemáticas e meta-análises de estudos clínicos, para a avaliação crítica das evidências disponíveis e para minimizar os erros de prevenção, diagnóstico, prognóstico e tratamento de doenças 4. A grande vantagem das revisões sistemáticas e das meta-análises é a minimização dos erros sistemáticos e dos vieses. Com isso geram-se as melhores evidências que fornecerão subsídios para a escolha de determinada terapia 5. Estudos não científicos, o folclore e as práticas populares são, muitas vezes, utilizadas para se obter informações sobre indicações de uso, eficácia e segurança de plantas medicinais e medicamentos fitoterápicos 6. Esta forma de aquisição do conhecimento não deve ser desprezada, pois através das descobertas empíricas e com base nos conhecimentos acumulados pela medicina popular foram desenvolvidos alguns medicamentos amplamente utilizados na prática clínica. No entanto, os ensaios clínicos controlados, randomizados e duplos-cegos, conduzidos com medicamentos fitoterápicos trazem novos conhecimentos e são fontes de informações atualizadas, fidedignas e com padrões metodológicos que podem reduzir os riscos e as incertezas 1. Face ao aumento crescente do uso da fitoterapia, da existência de poucas pesquisas de qualidade nesta área em comparação com as intervenções da medicina convencional, e do difícil acesso à literatura sobre este assunto, surge uma questão muito importante e complexa: os medicamentos fitoterápicos são eficazes e seguros? É óbvio que cada medicamento fitoterápico deve ser julgado individualmente e generalizações devem ser evitadas 7. Para garantir a melhor resposta à esta dúvida, os ensaios clínicos devem ser conduzidos de acordo com alguns requisitos fundamentais: a) os medicamentos fitoterápicos devem ser elaborados com extratos padronizados, ou seja, com constituintes químicos conhecidos tanto do ponto de vista qualitativo como quantitativo; b) deve-se realizar um diagnóstico preciso dos pacientes a serem incluídos no ensaio; c) a população de estudo deve ser adequada para que os resultados possam ser extrapolados para a população total; d) os processos de randomização e cegamento devem ser adequados para minimizar os vieses e a superestimativa dos resultados. Portanto, somente trabalhos com metodologias adequadas podem ser agregados para formar um corpo de evidências clínicas e permitir a avaliação dos resultados, através de revisões sistemáticas e meta-análises 5. Segundo Ernst 2, muitos médicos adeptos da fitoterapia não se preocupam com as evidências disponíveis e afirmam que o crescimento e a forte aceitação dos medicamentos fitoterápicos pelos pacientes são provas suficientes de sua eficácia. Mas, nessa época de expansão da medicina baseada em evidências, não se deve ter dúvidas sobre a eficácia e a segurança de intervenções terapêuticas, incluindo aquelas com medicamentos fitoterápicos e, portanto, as provas da sua eficácia e segurança devem ser obtidas a partir de ensaios clínicos devidamente conduzidos 2,7. No entanto, as evidências geradas por estes ensaios clínicos podem ser contraditórias, tornando-se necessária a realização de revisões sistemáticas e/ou meta-análises. Portanto, a medicina baseada em evidências torna-se um recurso útil e adequado, que quando aplicado à fitoterapia, estabelece as melhores evidências clínicas disponíveis para os medicamentos fitoterápicos elaborados com uma determinada planta medicinal, minimizando os possíveis riscos inerentes à sua utilização. Assim, os princípios da medicina baseada em evidências são adequados para esta avaliação e, quando aplicados corretamente, podem fornecer informações concretas sobre o grau de evidências da eficácia de um determinado medicamento fitoterápico, colaborando assim para a tomada de decisão do médico no momento da sua prescrição, e do farmacêutico ou outro profissional da área da saúde, no momento de fornecer as informações necessárias com o mínimo de incertezas possíveis. O objetivo deste trabalho foi obter as melhores evidências encontradas na literatura sobre a eficácia clínica e a segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com Ginkgo (Ginkgo biloba L.), Hipérico (Hypericum perforatum L.), Kava (Piper methysticum G. Forst.) e Valeriana (Valeriana officinalis L.). MÉTODOS De acordo com um levantamento realizado junto às distribuidoras de medicamentos fitoterápicos para o Estado de Santa Catarina (Brasil) 8 e confirmado por dados recentes do mercado mundial desses produtos 9, os medicamentos fitoterápicos mais comercializados são elaborados com ginkgo, hipérico, kava, valeriana, alcachofra, castanha-da-índia, ginseng e maracujá. Nesta Parte 1 do trabalho serão abordados os quatro primeiros e na Parte 2, os quatro últimos. Realizou-se uma pesquisa bibliográfica para a busca das melhores evidências externas de eficácia e segurança para os medicamentos fitoterápicos com ginkgo, hipérico, kava e valeriana. Para isso, foram utilizadas as bases de dados MEDLINE (através do PubMed) e COCHRANE COLLABORATION, sem restrição de data e idioma de publicação, e revisões sistemáticas e metaanálises dos ensaios clínicos, randomizados, duplos-cegos e controlados, realizados com medicamentos fitoterápicos elaborados com as plantas medicinais em questão. Além disso, foram realizadas buscas manuais de ensaios clínicos nas listas de referências de livros especializados e/ou dos artigos já localizados. Também foram consultados ensaios clínicos publicados após a publicação da última revisão sistemática e/ou meta-análise. Realizou-se, também, um levantamento bibliográfico para compilar as melhores informações sobre indicações terapêuticas, posologia, potenciais interações medicamentosas, possíveis efeitos adversos e contra-indicações. Estas informações foram obtidas de livros especializados, artigos de revisão, artigos originais de estudos farmacológicos e toxicológicos préclínicos, monografias da Comissão E 10, da ESCOP 11 e da Organização Mundial da Saúde 12. RESULTADOS Os resultados da pesquisa bibliográfica realizada para a avaliação clínica da eficácia e segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com Ginkgo (Ginkgo biloba L.), Hipérico (Hypericum perforatum L.), Kava (Piper methysticum L.) e valeriana (Valeriana officinalis L.) estão apresentados nas Tabelas 1-8. DISCUSSÃO Ginkgo Os extratos secos padronizados de Ginkgo biloba, principalmente o EGb 761 e o LI 1370, são utilizados para a elaboração de medicamentos fitoterápicos. De acordo com a Tabela 1, verifica-se que já foram conduzidas revisões sistemáticas e meta-análises dos ensaios clínicos para avaliar a eficácia e a segurança desses medicamentos nas suas principais indicações terapêuticas 13-18,21,22. Os resultados de uma revisão sistemática de oito ensaios clínicos demonstraram que o tratamento com tais extratos reduziu, de forma significativa, os sintomas característicos da insuficiência cerebral, quando comparado ao tratamento com placebo. Há possibilidade da ocorrência de vieses de publicação, pela possível existência de estudos que não foram publicados 13. A comparação dos resultados de cinco ensaios realizados com o mesilato de dihidroergotoxina (4,5 mg/dia) e o extrato padronizado de ginkgo EGb 761 (120 mg/dia), durante seis meses, mostrou que ambos têm perfis semelhantes de eficácia no tratamento sintomático da insuficiência cerebral 38. Uma meta-análise de 11 ensaios clínicos mostrou que do extrato padronizado de ginkgo LI 1370 reduziu, de forma significativa, os sintomas da insuficiência cerebral, mas como esta é uma doença complexa, com muitos sinais clínicos, recomenda-se o desenvolvimento de novos ensaios clínicos, para a confirmação da sua eficácia terapêutica 14. O ginkgo é também amplamente estudado como alternativa terapêutica nas demências do tipo Alzheimer e multi-infarto. Os resultados de uma meta-análise de quatro ensaios clínicos mostraram que o extrato padronizado de ginkgo EGb 761 produziu um efeito positivo significativo sobre a função cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer 15. Esses resultados foram comparáveis aos do donepezil, um inibidor da colinesterase utilizado no tratamento desta doença 39. Mais recentemente, uma revisão concluiu que o extrato padronizado de ginkgo EGb 761 e os inibidores da acetilcolinesterase de segunda geração (donepezil, rivastigmina e metrifonato) são igualmente eficazes no tratamento da demência leve a moderada 40. Um ensaio clínico, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, demonstrou que o extrato padronizado de ginkgo EGb 761 foi eficaz na melhora da performance cognitiva em pacientes com doença de Alzheimer leve a moderada 41. Segundo a revisão de Schulz (2003) 42, devido as limitadas opções terapêuticas para o tratamento da demência do tipo Alzheimer, o tratamento com o extrato padronizado de ginkgo EGb 761 parece ser a alternativa terapêutica de escolha em comparação com os inibidores da acetilcolinesterase.

Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação Insuficiência cerebral Revisão 8 Superior ao placebo, mas 13 em idosos sistemática com possíveis vieses de publicação Meta-análise 11 Superior ao placebo 14 Demência Meta-análise 4 Efeitos clínicos significativos e superiores ao placebo 15 do tipo Alzheimer Demências do tipo Revisão 9 Superior ao placebo na redução da deterioração 16 Alzheimer sistemática cognitiva. Possíveis vieses de publicação e multi-infarto Claudicação Meta-análise 8 Aumento significativo da distância percorrida sem dor 17 intermitente Zumbido Revisão 5 Fraca evidência de eficácia e superestimação 18 sistemática dos resultados Ensaio clínico 1 Resultados negativos 19 Ensaio clínico 1 Resultados promissores com necessidade 20 de condução de novos ensaios clínicos Meta-análise 6 Fraca evidência de eficácia 21 Melhora da memória Revisão 9 Falta de evidências clínicas e resultados 22 em indivíduos sistemática inconsistentes saudáveis, com menos de 60 anos Tabela 1. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base de extratos padronizados de ginkgo (Ginkgo biloba L.).

Contudo, uma revisão sistemática encontrou resultados contraditórios em relação à eficácia de extratos padronizados de ginkgo no tratamento sintomático da demência do tipo Alzheimer e multi-infarto. Coletivamente, os resultados dos nove ensaios clínicos incluídos foram promissores, mas devido à baixa qualidade metodológica de alguns estudos individuais, justificase a condução de novos ensaios para gerar um corpo de evidências que justifique o uso dos extratos padronizados de ginkgo no retardo da deterioração clínica na demência 16. Pittler e Ernst (2000) 17 avaliaram a eficácia dos extratos padronizados de ginkgo no tratamento da claudicação intermitente, indicando uma diferença significativa no aumento da distância percorrida sem dor pelos pacientes tratados com tais extratos, em relação aos tratados com placebo. Esses resultados foram comparados com aqueles obtidos nos ensaios clínicos conduzidos com a pentoxifilina e o cilostazol (fármacos aprovados pelo FDA para tratamento da claudicação intermitente). Um estudo comparativo entre a pentoxifilina e o extrato EGb 761

mostrou resultados similares, verificados através do aumento das distâncias total e máxima percorridas sem dor pelos pacientes 43. Essas fortes evidências justificam a indicação de medicamentos fitoterápicos à base deste extrato padronizado de ginkgo no tratamento da claudicação intermitente 44. O zumbido é a percepção de sons na ausência de um estímulo externo 45 e que acomete 6- 14% da população mundial 46. Muitas opções de tratamento são utilizadas, tais como antagonistas dos canais de cálcio, anticonvulsivantes ou antidepressivos, além de técnicas psicofisiológicas e psicoterapêuticas, mas nenhuma delas apresenta resultados consistentes e/ou causam efeitos adversos 47. Uma revisão sistemática de cinco ensaios clínicos mostraram resultados promissores, mas as evidências disponíveis são fracas para permitir uma conclusão definitiva da eficácia do extrato EGb 761 no tratamento do zumbido crônico, havendo necessidade da condução de novos ensaios clínicos com metodologias mais rigorosas e consistentes em termos de avaliação da eficácia terapêutica, com doses e formas farmacêuticas padronizadas, com critérios explícitos de classificação dos pacientes e com maior precisão diagnóstica 18. Mais recentemente foram publicados outros dois ensaios clínicos, randomizados, duplos-cegos e comparados com placebo, que também mostraram resultados promissores, mas inconsistentes, em relação à eficácia dos extratos LI 1370 19 e EGb 761 20 no tratamento do zumbido crônico. Recentemente, foi publicada uma meta-análise de seis ensaios clínicos que, novamente, mostrou que os extratos padronizados de ginkgo não podem ser considerados uma alternativa eficaz no tratamento de pacientes com zumbido 21. Com relação ao uso do ginkgo para melhorar as funções cognitivas de indivíduos adultos saudáveis, a revisão sistemática conduzida por Canter e Ernst (2002) 22 mostrou que os resultados dos nove ensaios clínicos disponíveis até o momento, são insuficientes e apontam para a falta de evidências clínicas que justifiquem a utilização dos extratos padronizados de ginkgo na melhora das funções cognitivas de indivíduos saudáveis, com menos de 60 anos. Em relação à segurança (Tabela 2), considera-se que os medicamentos elaborados com extratos padronizados de ginkgo são seguros e com uma ampla faixa terapêutica, mas devido à potencial ação antagonista do fator de ativação plaquetária (FAP) e das possíveis reações hemorrágicas, esses medicamentos devem ser utilizados com atenção em pacientes tratados com anticoagulantes ou antiplaquetários 48-49. Alguns relatos de casos mostram o aparecimento de efeitos adversos graves pela interação do ginkgo com ácido acetilsalicílico 50, varfarina 51, paracetamol e ergotamina/cafeína 52, e trazodona 53 , e um caso de morte pela administração concomitante de ginkgo e ibuprofeno 54. Hipérico As meta-análises e as revisões sistemáticas dos ensaios clínicos 23-27 (Tabela 3) mostram a eficácia e segurança dos extratos padronizados de hipérico, principalmente o LI 160, para o tratamento sintomático da depressão leve a moderada. A maioria dos ensaios clínicos indicou que o hipérico é mais eficaz do que o placebo e, também, há evidências clínicas de que seja tão efetivo quanto os antidepressivos tricíclicos clássicos usados no tratamento sintomático dos distúrbios depressivos 24,27-29. No entanto, ainda não está definido se os extratos padronizados de hipérico, principalmente o LI 160, possuem o mesmo perfil de eficácia dos fármacos inibidores seletivos de recaptação da serotonina, devido as inconsistências dos ensaios clínicos que compararam estas duas formas de tratamento da depressão 30,32,33. A grande vantagem dos medicamentos fitoterápicos à base do extrato padronizado de hipérico é a sua maior segurança em relação ao placebo e, também, aos antidepressivos de referência, tais como os antidepressivos tricíclicos e os inibidores seletivos de recaptação da serotonina 25-27. Como monoterapia, portanto, pode ser uma alternativa apropriada para o tratamento sintomático de pacientes com depressão leve a moderada. Porém, para o tratamento da depressão grave, as evidências clínicas disponíveis são insuficientes para justificar tal uso 55. Em relação aos efeitos adversos existe a possibilidade de ocorrer aumento da fotossensibilidade em pacientes pré-dispostos, devendo-se evitar a co-administração de medicamentos fitoterápicos à base de hipérico e outros medicamentos potencialmente fotossensibilizantes 56. O uso de medicamentos à base de hipérico juntamente com outros medicamentos, pode implicar em inúmeras interações clinicamente importantes, pois podem ocorrer alterações das concentrações plasmáticas e dos efeitos terapêuticos dos mesmos. A indução da isoforma 3A4 do sistema de enzimas do citocromo P450 é o principal mecanismo envolvido nessas interações medicamentosas 57-59. Além disso, foi demonstrado que a hiperforina é um potente ligante do receptor nuclear responsável pela expressão do CYP3A4 60,61. Como a magnitude das interações medicamentosas nos relatos clínicos é maior do que aquelas verificadas nos ensaios in vitro, há a hipótese da alteração da expressão da glicoproteína-P 62-64, cuja expressão aumentada caracteriza-se pela redução acentuada da biodisponibilidade de certos substratos para essa proteína, tais como os inibidores da protease e os imunossupressores 64-66. Portanto, via esses dois mecanismos, a administração concomitante de extratos de hipérico pode reduzir a concentração plasmática de alguns fármacos, tais como digoxina (cardiotônico) 67,68, sinvastatina (inibidor da HMGCoA-redutase) 69, amitriptilina (antidepressivo tricíclico) 70,71, sertralina (antidepressivo inibidor da recaptação de serotonina) 72,73, varfarina (anticoagulante oral) 74, indinavir (inibidor da protease do HIV) 75, teofilina (broncodilatador) 76, ciclosporina 77-80 e tacrolimus 81 (imunossupressores), alprazolam (benzodiazepínico) 82 e contraceptivos orais 74,83-85 (Tabela 4). A possível interação medicamentosa entre o hpérico e esses contraceptivos pode resultar em sangramentos, e até mesmo em gravidez indesejada 65,83,86.

Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação clínicos (nº) Depressão leve Revisão 12 Superior ao placebo e similar 23 a moderada sistemática a imipramina e amitriptilina Meta-análise 23 Superior ao placebo e similar 24 a imipramina e amitriptilina Revisão 6 Superior ao placebo, mas não similar 25 sistemática a imipramina e amitriptilina. Falta de evidências de eficácia na depressão grave Meta-análise 6 Superior ao placebo, mas não similar a imipramina 26 e amitriptilina. Condução de novos ensaios para avaliar a eficácia na depressão grave. Revisão 8 Superior ao placebo. Similar a imipramina e 27 sistemática amitriptilina em doses subterapêuticas. Ensaio clínico 1 Superior ao placebo e a imipramina 28 Ensaio clínico 1 Superior a imipramina 29 Ensaio clínico 1 Similar a fluoxetina 30 Ensaio clínico 1 Fortes evidências de eficácia e segurança 31 Ensaio clínico 1 Superior a sertralina 32 Ensaio clínico 1 Superior ao placebo, mas não a sertralina 33 Tabela 3. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de hipérico (Hypericum perforatum L.).

Kava As evidências geradas até o momento, pelas revisões sistemáticas e meta-análises dos ensaios clínicos randomizados e controlados por placebo mostram que os extratos secos de kava, padronizados em kavalactonas, foram mais eficazes do que o placebo no tratamento sintomático da ansiedade (Tabela 5). Contudo, a maioria dos ensaios clínicos foi desenvolvida por um período de tratamento máximo de dois meses e, portanto, deve-se investigar tal uso por um período maior. Além disso, verificou-se que muitos ensaios foram conduzidos empregando-se metodologias inadequadas e ineficazes 34,35. Desta forma, fica claro que, mesmo tratando-se de produtos com grande volume de vendas 9, há necessidade de se realizar estudos clínicos rigorosos que possam detectar com precisão sua eficácia e segurança 87.

Indicação terapêutica Tratamento sintomático da depressão leve a moderada Posologia 900 mg, divididos em 2-3X/dia. Efeitos adversos Raros e similares, quando comparados aos dos pacientes tratados com placebo, mas menos freqüentes do que aqueles tratados os antidepressivos clássicos. Pode causar fotossensibilidade com doses superiores a 3600 mg/dia. Contra-indicações Durante a gravidez e/ou lactação Interações Pode alterar a concentração plasmática da digoxina, amitriptilina, indinavir, ciclosporina, medicamentosas tacrolimus, varfarina, teofilina, etinilestradiol, alprazolam, antineoplásicos e fenitoína. Pode ocorrer síndrome serotoninérgica pela associação com fármacos antidepressivos. Tabela 4. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de hipérico (Hypericum perforatum L.). Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação clínicos (nº) Revisão 4 Superior ao placebo, mas com possível 34 sistemática superestimação dos resultados Meta-análise 3 Superior ao placebo, mas com possível 34 Ansiedade superestimação dos resultados Revisão 5 Superior ao placebo 35 sistemática Meta-análise 6 Superior ao placebo 35 Tabela 5. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de kava (Piper methysticum G. Forst.). Indicação terapêutica Tratamento da ansiedade generalizada Posologia 300 mg, divididos em 2-3X/dia. Efeitos adversos Geralmente raros, mas podem ocorrer distúrbios estomacais, agitação, tremor, cefaléia, cansaço, distúrbios visuais e coloração amarelada da pele, unhas e cabelos. Hepatoxicidade com doses acima de 100x a dose terapêutica Contra-indicações Durante a gravidez e/ou lactação, e por pacientes com depressão endógena. Interações Aumento da concentração plasmática de benzodiazepínicos, bromocriptina, pergolida, medicamentosas pramipexol, levodopa e amantadina. Redução da concentração plasmática das fenotiazinas. Tabela 6. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de kava (Piper methysticum G. Forst.).

Devido aos relatos de hepatotoxicidade 88-98 e as possíveis interações com outros fármacos (Tabela 6), medicamentos fitoterápicos à base de kava devem ser somente utilizados sob supervisão médica e orientação farmacêutica. Stevinson e colaboradores (2002) 87 incluíram, numa revisão sistemática sobre segurança de kava, um relatório do Centro Internacional de Monitoramento de Fármacos da Organização Mundial da Saúde sobre os casos de efeitos adversos ocorridos em pacientes tratados com produtos à base de kava. No entanto, não foi estabelecida, para todos os casos, uma causalidade entre a utilização de preparações à base de kava e a hepatotoxicidade, pois a descrição de muitos desses casos e as características dos produtos utilizados eram insuficientes. Inclusive, alguns dos indivíduos envolvidos haviam ingerido kava em doses acima de 100X a dose terapêutica. Assim, apesar das evidências disponíveis sobre segurança serem limitadas, os dados sugerem que a kava é geralmente bem tolerada quando utilizada na dosagem recomendada, e fica clara a necessidade de se desenvolver mais estudos para a determinação da natureza e da freqüência desses possíveis efeitos adversos 87. Valeriana As evidências geradas até o momento por uma revisão sistemática dos ensaios clínicos disponíveis 36 (Tabela 7), mostram que os extratos de valeriana apresentam resultados promissores como uma alternativa terapêutica nos distúrbios do sono. Mas, devido aos problemas metodológicos dos ensaios individuais e os resultados conflitantes, as evidências de eficácia disponíveis são consideradas fracas para justificar o uso da valeriana no tratamento dos distúrbios do sono, indicando a necessidade da realização de novos ensaios clínicos. Os efeitos adversos são considerados raros e leves, mas devem ser melhor avaliados, pois foram descritos somente após tratamento a curto prazo (até 28 dias de tratamento, Tabela 8). A valeriana apresenta potenciais interações com fármacos que também atuam no sistema nervoso central, pois podem ocorrer efeitos aditivos, sinérgicos e/ou antagônicos e, assim, causar potencialização ou redução dos efeitos sedativos destes fármacos 9. Isto é muito importante pelo fato de que um grande número de pessoas utiliza medicamentos com ação no sistema nervoso central e se automedicam com medicamentos fitoterápicos à base de valeriana 99.

Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação clínicos (nº) Hipnótico Revisão 9 Falta de evidências de eficácia 36 e sedativo sistemática Ansiolítico Revisão narrativa 5 Falta de evidências de eficácia 37 Tabela 7. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos de valeriana (Valeriana officinalis L.). Indicação terapêutica Sedativo e para o tratamento dos distúrbios do sono. Posologia 400-900 mg/dia dos extratos aquoso e etanólico. Efeitos adversos O perfil de segurança deve ser melhor avaliado. Podem ocorrer tonturas, cefaléia, indisposição gástrica, alergias de contato e midríase. Contra-indicações Durante a gravidez e/ou lactação. Interações Potencial interação com fármacos depressores do sistema nervoso central, medicamentosas tais como barbitúricos, anestésicos e benzodiazepínicos. Tabela 8. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos de valeriana (Valeriana officinalis L.).

CONCLUSÃO A fitoterapia baseada em evidências enfatiza a necessidade da avaliação crítica das informações sobre medicamentos fitoterápicos. Esta revisão bibliográfica avaliou e sistematizou as melhores evidências externas obtidas na literatura sobre a eficácia e a segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com ginkgo, hipérico, kava e valeriana. As evidências clínicas disponíveis sugerem a eficácia do ginkgo no tratamento sintomático da claudicação intermitente, da doença de Alzheimer e da falta de memória e demência associadas com a idade, mas não justificam seu uso no tratamento do zumbido e da falta de memória em pessoas saudáveis, com menos de 60 anos. Há fortes evidências de eficácia do hipérico no tratamento da depressão leve a moderada. A kava é mais eficaz do que o placebo no tratamento sintomático da ansiedade, mas devem ser conduzidos novos ensaios clínicos por um período maior que dois meses de tratamento. As evidências indicam resultados promissores para a utilização da valeriana no tratamento dos distúrbios do sono, mas devem ser conduzidos novos ensaios clínicos corrigindo as falhas metodológicas dos estudos disponíveis.

Agradecimentos. O primeiro autor agradece à CAPES/MEC pela concessão da bolsa de Mestrado. F.N. Garcia é Bolsista de Iniciação Científica do Programa PIBIC/CNPq/UFSC. C.M.O.Simões é Bolsista de Produtividade em Pesquisa (1C) do CNPq/MCT, Brasil. 

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Fonte:http://www.latamjpharm.org/trabajos/24/2/LAJOP_24_2_7_1_YS0CRS9CK3.pdf

Fitoterapia Baseada em Evidências. Parte 2

Acta Farm. Bonaerense 24 (2): 310-4 (2005) Recibido el 21 de septiembre de 2004 Aceptado el 20 de diciembre de 2004 Revisiones PALAVRAS-CHAVE: Alcachofra, Castanha-da-índia, Fitoterapia baseada em evidências, Ginseng, Maracujá. KEY WORDS: Artichoke, Evidence-based herbal medicine, Ginseng, Horse chestnut, Passion flower. * Autor a quem a correspondência deverá ser enviada. Fitoterapia Baseada em Evidências. Parte 2. Medicamentos Fitoterápicos elaborados com Alcachofra, Castanha-da-Índia, Ginseng e Maracujá Rodrigo Fernandes ALEXANDRE, Fernanda Nath GARCIA & Cláudia Maria Oliveira SIMÕES* Laboratório de Farmacognosia, Departamento de Ciências Farmacêuticas, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Santa Catarina. CEP 88040-900, Florianópolis, Santa Catarina-SC, BRASIL.

RESUMO. O uso da fitoterapia tem aumentado consideravelmente. Muitas vezes, estudos não científicos e a experiência popular são valorizados em preferência aos ensaios clínicos, que servem como suporte para as informações sobre indicações de uso, eficácia e segurança dos medicamentos fitoterápicos. A fitoterapia baseada em evidências permite uma avaliação crítica do seu emprego, maximizando seus benefícios e minimizando seus riscos. Através dessa ferramenta, verificou-se que as evidências disponíveis, até o momento, são fracas para justificar o uso da alcachofra no tratamento da hipercolesterolemia e que a castanhada-índia é uma alternativa promissora no tratamento da insuficiência venosa crônica. As evidências do ginseng e do maracujá são insuficientes para justificar sua utilização na prática clínica SUMMARY. “Evidence-based Herbal Medicine. Part 2. Phytopharmaceuticals elaborated with Artichoke, Horse chestnut, Ginseng and Passion Flower”. Interest in the use of herbal products has grown significantly in Western World. Many times non-scientific studies and traditional experiences of use are given more credit than clinical assays. The former may be considered as a support to obtain information about uses, efficacy and safety of phytopharmaceuticals. Evidence-based herbal medicine allows a critical evaluation of its use as a therapeutic alternative, maximizing its benefits and minimizing its risks. The evidence available shows that the use the artichoke in the treatment of hypercholesterolemia is not justified and that the horse chestnut is a promising alternative in the symptomatic treatment of chronic venous insufficiency. The evidences available about ginseng and passion flower are not enough to justify their safe use in clinical practice.

INTRODUÇÃO Em continuação à primeira parte deste trabalho 1, serão explicitadas aqui as informações encontradas na literatura sobre a eficácia clínica e a segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com alcachofra (Cynara scolymus L.), castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum L.), ginseng (Panax ginseng M. A. Mey) e maracujá (Passiflora spp.). MÉTODOS De acordo com um levantamento realizado junto às distribuidoras de medicamentos fitoterápicos para o Estado de Santa Catarina/Brasil 2 e confirmado por dados recentes do mercado mundial desses produtos 3, os medicamentos fitoterápicos mais comercializados são elaborados.

com ginkgo, hipérico, kava, valeriana, alcachofra, castanha-da-índia, ginseng e maracujá. Nesta Parte 2 do trabalho serão abordados os quatro últimos e, na Parte 1, foram abordados os quatro primeiros 1. Realizou-se uma pesquisa bibliográfica para a busca das melhores evidências externas de eficácia e segurança para os medicamentos fitoterápicos preparados com alcachofra, castanha-daíndia, ginseng e maracujá. Para isso, foram utilizadas as bases de dados MEDLINE (através do PubMed) e COCHRANE COLLABORATION, sem restrição de data e idioma de publicação, e revisões sistemáticas e meta-análises dos ensaios clínicos, randomizados, duplos-cegos e controlados, realizados com medicamentos fitoterápicos elaborados com as plantas medicinais em questão. Além disso, foram realizadas buscas manuais de ensaios clínicos nas listas de referências de livros especializados e/ou dos artigos já localizados. Também foram consultados ensaios clínicos publicados após a publicação da última revisão sistemática e/ou meta-análise. Realizou-se, também, um levantamento bibliográfico para compilar as melhores informações sobre indicações terapêuticas, posologia, potenciais interações medicamentosas, possíveis efeitos adversos e contra-indicações. Estas informações foram obtidas de livros especializados, artigos de revisão, artigos originais de estudos farmacológicos e toxicológicos pré-clínicos, monografias da Comissão E 4, da ESCOP 5 e da Organização Mundial da Saúde 6. No caso específico do maracujá (Passiflora spp.), por ser uma planta nativa do Brasil, além de todas as fontes já citadas, foram obtidos todo tipo de trabalhos realizados com essa planta, independentemente do assunto abordado, através de uma busca nos livros disponíveis de resumos de congressos nacionais e internacionais da área (Simpósios de Plantas Medicinais do Brasil, Simpósios Brasileiros de Farmacognosia, Congressos Nacionais de Botânica, Simpósio Brasil-China de Química e Farmacologia de Produtos Naturais, Congressos de Ciências Farmacêuticas do Conesul e Simpósio Europeu de Etnofarmacologia/França).

PALAVRAS-CHAVE: Alcachofra, Castanha-da-índia, Fitoterapia baseada em evidências, Ginseng, Maracujá. KEY WORDS: Artichoke, Evidence-based herbal medicine, Ginseng, Horse chestnut, Passion flower. * Autor a quem a correspondência deverá ser enviada.

RESULTADOS Os resultados da pesquisa bibliográfica realizada para a avaliação clínica da eficácia e segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com alcachofra (Cynara scolymus L.), castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum L.) e ginseng (Panax ginseng C.A. Mev.) estão apresentados nas Tabelas 1-6. Os resultados relativos ao maracujá (Passiflora spp.) serão apresentados diretamente na discussão. DISCUSSÃO Alcachofra Foram localizados poucos ensaios clínicos que investigaram os efeitos hipocolesterolêmicos de medicamentos fitoterápicos elaborados com a alcachofra. Para avaliar a eficácia clínica da alcachofra, foi realizada uma revisão sistemática 7, mas, devido as limitações dos estudos, foi considerado apenas um ensaio clínico com qualidade metodológica aceitável, cujos resultados foram promissores e confirmados por um ensaio clínico conduzido posteriormente 8. Porém, devido à limitação de publicações de qualidade metodológica aceitável, as evidências geradas são insuficientes, necessitando a realização de novos ensaios para justificar o seu uso na prática clínica. Da mesma forma, o perfil de segurança da alcachofra ainda não está bem definido, mas sabe-se que ela pode provocar efeitos adversos leves, tais como flatulência e reações alérgicas 15 (Tabelas 1 e 2).

Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência Terapêutica informação clínicos (nº) Revisão sistemática 1 Fracas evidências de eficácia 7 e segurança. Justifica-se a Hipocolesterolemiante condução de novos ensaios clínicos. Ensaio clínico 1 Resultados promissores 9 de eficácia e segurança. Tabela 1. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de alcachofra (Cynara scolymus L.). Indicação terapêutica Tratamento da hipercolesterolemia Posologia 0,5 - 1,92 g do extrato seco, divididos em 2-3X/dia. Efeitos adversos Flatulência, fraqueza e aumento do apetite. Contra-indicações Pacientes com obstrução do ducto biliar Interações medicamentosas Não foi encontrada documentação sobre possíveis interações medicamentosas. Tabela 2. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de alcachofra (Cynara scolymus L.).

Castanha-da-índia As evidências geradas até o momento pelos ensaios clínicos, analisados em uma revisão sistemática 9 e duas meta-análises 10,11 (Tabela 3), justificam o uso de medicamentos fitoterápicos elaborados com extratos secos das sementes da castanha-da-índia, padronizados em escina, para o tratamento sintomático da insuficiência venosa crônica. Há evidências de que esses medicamentos são mais eficazes do que o placebo e, também, tão eficazes quanto a terapia de compressão dos membros inferiores com meias elásticas e os medicamentos à base de rutosídeo. Portanto, como monoterapia, a castanha-da-índia pode ser uma alternativa apropriada para o tratamento sintomático de pacientes com insuficiência venosa crônica 9-11. No que diz respeito à segurança, concluiu-se que esses medicamentos são bem tolerados, apesar de terem sido relatados alguns efeitos adversos relacionados ao trato gastrintestinal 9 (Tabela 4). Essas reações adversas podem ser reduzidas com o uso de medicamentos fitoterápicos na forma farmacêutica de liberação prolongada ou com revestimento entérico 16.

Ginseng Muitos ensaios clínicos foram desenvolvidos com medicamentos fitoterápicos à base de ginseng para avaliação de sua eficácia e segurança. No entanto, a avaliação crítica desses ensaios clínicos demonstrou que a eficácia dos medicamentos à base de ginseng não pôde ser estabelecida para nenhuma das indicações propostas. As dificuldades para se estabelecer a eficácia do Panax ginseng podem ser verificadas pela baixa qualidade metodológica dos ensaios clínicos, tais como falta de padronização das doses, pequeno tamanho das amostras, curto período de tratamento, combinação do ginseng com outras substâncias e, de igual importância, a falta de garantia da qualidade farmacêutica dos medicamentos testados 12 (Tabela 5). Em relação à segurança, verificou-se que esses medicamentos podem causar efeitos adversos graves e apresentar potenciais interações com alguns fármacos (Tabela 6). O grande problema para a avaliação da segurança de medicamentos elaborados com P. ginseng é que a maioria dos dados foi obtida de relatos de casos, nos quais os autores não se preocuparam em avaliar a qualidade dos medicamentos fitoterápicos utilizados (= conhecer a identidade botânica da matéria-prima, a possível presença de contaminantes e/ou adulterações e a quantidade das substâncias ativas presentes). Com base nesses dados, fica clara a necessidade da condução de novos ensaios clínicos para aumentar o corpo de evidências clínicas de eficácia e segurança dos medicamentos à base de ginseng 12.

Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação clínicos (nº) Revisão 13 Fortes evidências de eficácia e segurança. 9 sistemática Justifica-se a condução de novos ensaios clínicos. Meta-análise 14 Superior ao placebo, à compressão elástica dos 10 membros inferiores e ao uso do O-(β-hidróxietil)rutosídeo Meta-análise 16 Falta de evidências de eficácia e segurança 11 Tabela 3. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de castanha-da-índia (Aesculus hippocastanum L.). Indicação terapêutica Tratamento sintomático da insuficiência venosa crônica. Posologia O equivalente a 100-150 mg de escina, divididos em 2-3X/dia. Efeitos adversos Pruridos, náuseas, cefaléia e tontura. Contra-indicações Gravidez e/ou lactação; pessoas com distúrbios de coagulação sangüínea e/ou doença renal crônica. Interações Potencial interação com anticoagulantes à base de cumarinas e varfarina, medicamentosas ácido acetilsalicílico e antiinflamatórios não-esteroidais. Tabela 4. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de castanha-da-india (Aesculus hippocastanum L.). Insuficiência venosa crônica Indicação Fonte de Ensaios Conclusão Referência terapêutica informação clínicos (nº) Melhora da performance Revisão 16 Falta de evidências de eficácia e segurança 12 física, cognitiva, sistemática psicomotora e como imunomodulador Melhora da Revisão 16 Falta de evidências de eficácia e segurança 13 performance física narrativa Climatério, Revisão 9 Falta de evidências de eficácia e segurança 14 Diabetes Mellitus, narrativa falta de memória e estresse Tabela 5. Resultados da pesquisa bibliográfica sobre as evidências de eficácia e segurança do uso de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de ginseng (Panax ginseng C.A. Mey.). Indicação terapêutica Restauração da capacidade física e mental. Posologia 100 mg, 2-3X/dia. Efeitos adversos Diarréia, distúrbios gastrintestinais, cefaléia, reações de contato, erupções da pele, redução da capacidade motora, ansiedade e insônia. Podem ocorrer efeitos adversos graves, tais como mastalgia, sangramento vaginal e ginecomastia. Contra-indicações Gravidez e/ou lactação, pacientes com hipertensão, trombose coronária, doenças cardíacas severas, hemorragias, hipersensibilidade nervosa, esquizofrenia e mania. Interações Potencial interação com fenelzina, varfarina, hipoglicemiantes e estrógenos. medicamentosas Tabela 6. Informações sobre indicação terapêutica, posologia, efeitos adversos, contra-indicações e interações medicamentosas de medicamentos fitoterápicos à base dos extratos padronizados de ginseng (Panax ginseng C. A. Mey.).

Maracujá Os primeiros ensaios clínicos realizados com maracujá (Passiflora incarnata) foram desenvolvidos com medicamentos fitoterápicos elaborados em combinação com outras plantas medicinais, tais como Valeriana officinalis e Melissa officinalis 17, Crataegus monogyna 18, Crataegus oxyacantha, Ballota foetida, Valeriana officinalis, Cola nitida e Paullinia cupana 19. Posteriormente, outros dois ensaios clínicos foram conduzidos usando um medicamento fitoterápico elaborado somente com Passiflora incarnata para avaliação de sua eficácia como ansiolítico 20 e como uma alternativa para o tratamento da síndrome de abstinência em pacientes dependentes de opióides 21. Os ensaios clínicos conduzidos com medicamentos elaborados com associação de plantas medicinais 17-19 não contribuem para o aumento do grau de evidências clínicas de eficácia e segurança de medicamentos elaborados com P. incarnata, pois é difícil concluir sobre a eficácia clínica dessa espécie em separado 15,16. Por exemplo, os resultados positivos, relatados por Bourin e colaboradores (1997) 19, não podem ser relacionados somente com P. incarnata, visto que V. officinalis também possui atividade ansiolítica 22,23. Além disso, a associação de plantas utilizada parece ser irracional, visto que Paullinia cupana e Cola nitida são plantas estimulantes do sistema nervoso central 24. Da mesma forma, os medicamentos utilizados nestes ensaios clínicos foram elaborados com extratos não padronizados, o que dificulta qualquer extrapolação dos resultados. Na literatura consultada, foram encontrados apenas dois ensaios clínicos conduzidos com medicamentos fitoterápicos elaborados como monopreparações de P. incarnata 20,21. Os resultados foram inconsistentes e, além disso, alguns problemas foram detectados nestes dois estudos: (a) não foram explicitadas as características do medicamento fitoterápico testado, conseqüentemente, não se conhece a quantidade dos constituintes ativos na dose estabelecida; (b) foi avaliado um número muito reduzido de pacientes; (c) foram avaliados pacientes com diagnósticos diferentes. Desta forma, pode-se concluir que os dois ensaios clínicos conduzidos com medicamentos fitoterápicos à base de P. incarnata como monoterapia são insuficientes para garantir a eficácia e a segurança do maracujá como alternativa no tratamento da ansiedade. Esses resultados têm pouco significado prático e, com isso, os dados disponíveis são insuficientes para gerar um corpo de evidências que justifique a utilização de medicamentos fitoterápicos à base de maracujá na prática clínica como uma alternativa para o tratamento dos distúrbios de ansiedade. CONCLUSÃO A fitoterapia baseada em evidências enfatiza a necessidade da avaliação crítica das informações sobre medicamentos fitoterápicos. Esta revisão bibliográfica avaliou e sistematizou as melhores evidências externas obtidas na literatura sobre a eficácia e a segurança dos medicamentos fitoterápicos elaborados com alcachofra, castanha-da-índia, ginseng e maracujá. As evidências são fracas para justificar o uso clínico da alcachofra no tratamento da hipercolesterolemia, indicando a necessidade da condução de novos estudos. De acordo com os dados disponíveis sobre eficácia e segurança, a castanha-daíndia é uma alternativa promissora no tratamento da insuficiência venosa crônica. No entanto, as evidências disponíveis para o ginseng e para o maracujá são insuficientes para justificar sua utilização na prática clínica. Agradecimentos. O primeiro autor agradece à CAPES/MEC pela concessão da bolsa de Mestrado. F.N.Garcia é Bolsista de Iniciação Científica do Programa PIBIC/CNPq/UFSC. C.M.O.Simões é Bolsista de Produtividade em Pesquisa (1C) do CNPq/MCT, Brasil.

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Fonte:http://www.saudedireta.com.br/docsupload/1339893950LAJOP_24_2_7_2_E2DEC835LY.pdf